摘要：中國農化企業(yè)已深度融入國際市場，在立足國內市場的同時，加快布局海外市場，特別是中國、美國和歐盟等全球重點市場登記布局。本文通過全球重點市場布局的必要性、產品市場分析、登記預風險評估、關注各國評審標準并進行產品登記預風險評估、登記項目管理和跟蹤，登記資料歸納、編寫和登記規(guī)劃，進行中美歐登記分析及如何做好布局。

PART 01

#中國農藥全球重點市場布局的必要性#

全球重點市場布局已成為中國農藥企業(yè)發(fā)展壯大的動力，常規(guī)中國的農藥產品生產能力大大超出了國內需求，國內目前市場價格競爭激烈，利潤低，只有將眼光放眼到全球重點市場，做好產品布局和登記，才能給企業(yè)帶來豐厚的回報。在2020年全球前20強農化企業(yè)中國企業(yè)揚農、山東濰坊潤豐、中農立華、北京穎泰嘉和、浙江新安化工、立本作物科技、利爾化學、湖北興發(fā)化工、南京紅太陽等均通過不同方式在全球重點市場進行核心產品全球重點市場的登記和布局，保證了企業(yè)的快速發(fā)展。2021年中國農藥出口到巴西、美國等180多個國家折百152.7萬噸，占當年產量的84%左右（數據來源于農業(yè)農村部農藥檢定所），中國農藥已深度融合全球供應鏈。

全球農化頭部企業(yè)境外跨國公司先正達、拜耳、巴斯夫、科迪華和美國富美實以及日本公司，他們的每一個新產品均會在全球重點市場進行評估，預測產品的峰值，并進行登記規(guī)劃，創(chuàng)建全球重點市場登記核心資料，并快速在重點市場登記。從全球農化頭部企業(yè)來分析，只有源源不斷有新產品在全球重點市場的登記和布局，公司才能發(fā)展和壯大，新產品的登記和銷售是公司的利潤增長點。  

目前研發(fā)和登記的難度及成本越來越大，一個新農藥活性成分從開發(fā)到進入市場平均需要歷時11年，耗費2.86億美元，創(chuàng)制成本已比10多年前提高了55%，風險高。只有成功登記，才能確保資金的回收。登記時間長短決定產品利潤大小。如何規(guī)避產品研發(fā)和登記風險是農藥企業(yè)在產品研發(fā)和登記中特別要注意的事宜。

筆者重點分析中國企業(yè)全球重點農化和登記市場，即中國、美國和歐盟，3個國家/地區(qū)的登記要點和注意事項，以便中國企業(yè)根據自身的情況，在規(guī)劃產品登記和上市時，降低風險，做好產品的登記和布局。

PART 02

#產品市場分析#

產品研發(fā)和選擇時，做好產品的市場分析和預測對項目的成功非常重要。從產品的防治譜、作用機理、作物安全性等特點，競爭產品的情況以及與競爭產品比較該產品的特點和競爭能力，分析產品賣點和競爭能力。從全球農化市場來看，雖然巴西近幾年農化市場超過美國成為全球第一大市場，但美國、中國和歐盟是與巴西處于同一水平全球農化重點市場，且歐盟和美國的農化市場是高價值市場。

三個國家和地區(qū)的市場均為跨國公司命名為全球重點市場。歐盟的谷物類、葡萄、蔬菜和馬鈴薯；美國農化市場的各種作物比較分散，谷物、玉米、大豆、棉花、水果、蔬菜、花卉均有較大市場；中國水稻、水果、蔬菜為高價值市場，小麥、玉米、大豆和棉花，面積大，有很大潛力。

中、美、歐的主要作物、主要靶標對象、用藥情況、主要品種、銷量和價格，綜合進行中、美、歐等重點市場進行分析，根據企業(yè)自身的銷售特點，評估擬登記的國家和地區(qū)，作物和主要防治對象，以及產品上市后銷售和市場潛力，形成產品的市場分析報告，幫助企業(yè)決策產品的投入和前景分析，以做好產品登記規(guī)劃和上市規(guī)劃和策略，在完成登記評估后啟動產品登記。

PART 03

#關注各國評審標準并進行產品登記預風險評估#

3.1 評審標準不同

中國、美國和歐盟農藥登記評審標準和評審尺度還是有一定區(qū)別的，美國EPA采用風險評估策略，如果使用時防控措施得當，產品雖然有致癌性，但對人的風險很低也是可以接受的。歐盟是全球最嚴格的評審制度，在進行環(huán)境和健康風險評估同時，歐盟對產品原藥健康毒理和環(huán)境歸趨資料進行評價時有以下情況，是不容許登記的:

健康毒理：

? 1A和1B類致癌物，除非暴露可以忽略;

? 1A和1B類致突變物;

? 1A和1B生殖毒性，除非暴露可以忽略內分泌干擾物，并且暴露可以忽略。

歐盟環(huán)境歸趨（生態(tài)毒理學）：

? PBT（持久、生物累積和有毒）；

? POP（持久性誘集污染物）；

? vBvP（非常持久性、非常累積性）；

? 環(huán)境內分泌干擾物。

中國評審的標準與歐盟比較接近，除了要進行健康評價和環(huán)境風險評估外，對產品健康毒理和環(huán)境歸趨資料進行評價時有以下情況，是不容許登記的:

? 急性毒性為劇毒和高毒，殺鼠劑和阿維菌素等特殊管理要求的農藥除外；

? 急性經皮劇毒以上農藥制劑；

? 眼睛腐蝕性的農藥制劑；

? 皮膚腐蝕性的農藥制劑；

? 致敏強度為強度及以上的農藥制劑；

? 具有遲發(fā)性神經毒性；

? 具有致突變性；

? 具有致突變性；

? 具有致畸性；

? 具有致癌性；

? 微生物農藥具有致病性；

此外，衛(wèi)生殺蟲劑制劑登記評價時有以下情況，是不容許登記的:

? 急性經皮中等毒以上室內使用衛(wèi)生用農藥制劑；

? 眼睛強刺激的直接用于皮膚的衛(wèi)生用農藥制劑；

? 皮膚中毒刺激以上的直接用于皮膚的衛(wèi)生用農藥制劑；

? 致敏強度為輕度及以上的直接用于皮膚的衛(wèi)生用農藥制劑。

3.2 產品登記預風險評估

產品登記項目立項前的環(huán)境和健康預風險評估是保證登記產品登記有效措施。通過對已登記或即將登記該類化合物產品進行分析，了解健康毒理情況、環(huán)境行為和環(huán)境毒理情況。并進行必要的毒理試驗、環(huán)境行為和環(huán)境毒理試驗，以進行有效成分一般毒性評價。進行相似產品對比分析，對主要代謝物進行合理推斷，通過合成路線推斷主要雜質，并利用(Q)SAR，Read-across和數據架橋等手段對雜質和代謝物遺傳毒性進行評價。通過以上登記前預風險評估，了解產品登記風險和登記成功率。另外，需要關注不同國家對致癌和內分泌干擾（EDC）的評價標準。

3.3 其它關注點

新的三唑類產品研發(fā)和登記重點關注生殖發(fā)育毒性和致癌性相關指標，新產品開發(fā)和老品種再登記同時關注農藥是否內分泌干擾（EDC），可以通過合理的測試和評估策略，綜合性評估。

PART 04

#各國登記法規(guī)和登記#

美國、歐盟和中國農藥登記法規(guī)和管理有很大不同，各有特點，概括如下：

4.1歐盟

歐盟農藥監(jiān)管是全球最嚴格，有明確法規(guī)和嚴謹的法規(guī)體系，歐盟農藥管理包括植物保護用和殺生物用兩大類別，分別由歐盟EFSA和ECHA監(jiān)管。歐盟主管活性物質（原藥）登記，制劑登記由擬登記的成員國負責審批。歐盟農藥法規(guī)Regulation (EC) No 1107/2009，將農藥分成以下化學農藥、微生物農藥（包括病毒）、基礎物質監(jiān)管和可替代侯選物4類，不設生物農藥類別；管轄范圍包括活性物質（原藥），安全劑、增效劑，制劑產品授權和輔助劑授權。2017年8月發(fā)布法規(guī)Regulation 2017/1432中引進“低風險活性物質”的類別，該法規(guī)修訂法規(guī)Regulation 1107/2009給出低風險活性物質的標準（依風險分類），只有含有低風險活性物質的產品才能被批準為低風險的植物保護產品。獲準低風險活性物質的審批好處：

? 對于低風險活性物質，沒有設立單獨的申請渠道，但評審速度比常規(guī)產品更快。

? 低風險活性物質批準后，有效期由10延至15年。

? 有關提交審批隨后授權的研究的數據保護年限從10年延長至13年。

? 低風險的制劑產品使用與快速通道授權程序120天完成，不是1年。

無論化學農藥還是生物農藥，歐盟均采取“基于危害”的方法決定農藥活性成分是否會被批準。歐盟活性物質登記分為新物質批準、現有物質TE評審和物質再評審。理論上，常規(guī)農藥評審周期2.5-3.5年，首次獲批有效期10年，再登記后有限期15年。低風險農藥評審周期4個月，周次獲批有效期15年，再登記后有效期15年?；A物質首次獲批后理論上登記永遠有效。TE評審周期4個月。實際上歐盟評審延期嚴重。

制劑登記為成員國層面登記，分為成員國產品登記、區(qū)域授權和制劑再評審。

4.2美國

美國農藥登記分為聯邦登記和州登記，美國EPA負責美國聯邦農藥登記。農藥登記有4部法規(guī)，分別是《聯邦殺蟲劑、殺真菌劑、滅鼠劑法案》、《農藥登記改進法案》、《聯邦食品、藥品和化妝品法案》和《美國聯邦法典第40冊》。農藥登記類型分為生產用產品（MP），包括原藥和母藥，制劑產品（EP）。美國農藥登記類型分為生物農藥和化學農藥，美國為了鼓勵生物農藥登記，登記資料要求比較少。美國農藥登記包括廠址登記，農藥登記和分銷商登記。登記流程首先要進行廠址登記，再分析產品以確定登記類型，進行數據缺口分析，獲取數據，進行卷宗準備并提交卷宗。農藥登記有：R332，活性成分來源未登記，提交全套新數據， 評審周期24個月；R333，活性成分來源未登記，全部引用或選擇性引用且申請者有全套數據或數據的授權信，評審周期11個月；R334，活性成分來源未登記， 選擇性引用，評審周期12個月。

根據40CFR第158部分，登記數據要求為產品化學、毒理、人類暴露、殘留、環(huán)境歸趨和生態(tài)效應等方面的資料，數據可以為新研究數據，數據引用和數據架橋，現有登記數據、公開數據、數據豁免、專家評審，暴露評估和內分泌干擾作用評估。數據類別：A.獨家使用數據：針對含新活性成分或活性成分新混配的產品首次登記，以上首次登記產品的變更登記，數據保護期10年，從登記獲得批準之日算起，引用需獲得授權并進行數據補償。B. 可補償數據：用于新產品登記、新用途登記或變更登記等申請時所提交的數據，數據保護期15年，從數據提交之日算起，引用需進行數據補償。C. 其他數據：過數據保護期的登記數據，公開文獻，政府產生的數據。

制劑登記，R310：如果活性成分來源已登記的新產品登記，評審周期7個月，R300/R301 相同相似產品登記，數據完全引用/選擇性引用評審周期4個月。

州登記, 產品投放州市場之前必須完成州登記，評審周期從幾天到幾個月不等。

產品登記證擁有者為主登記人，分銷商登記為次級登記人，一個企業(yè)可以有多個分銷商， 每個分銷商需要有自己的公司號并申請分銷登記。

4.3中國

中國農業(yè)農村部負責中國農藥登記，農業(yè)農村部農藥檢定所（ICAMA）具體負責農藥登記資料的評審工作。2017年開始實施新的《農藥管理條例》，《農藥登記管理辦法》、《農藥登記試驗管理辦法》、《農藥標簽和說明書管理辦法》、《農藥生產許可管理辦法》、《農藥經營許可管理辦法》以及《農藥登記資料要求》以來，中國農藥登記變成了以風險為導向的農藥安全性評估策略，增加很多試驗資料要求和農藥安全性風險評估，制定和實施了國內GLP試驗管理流程和GLP實驗室的認定標準，規(guī)定了登記資料主要接受國內GLP報告。由于目前沒有國家與中國簽訂資料互認協議，境外OECD-GLP報告目前不能被接受。農藥登記類型分為化學農藥、生物化學農藥、微生物農藥和植物源農藥，與美國EPA相似，減少了生物化學農藥和微生物農藥登記資料要求，鼓勵生物農藥登記；根據有效成分登記情況資料要求不同，原藥分為新農藥原藥，非相同原藥和相同原藥登記，制劑分為新農藥制劑、相同制劑和相似制劑登記。并根據中國農藥實際情況，制定了一些同質化產品和配方的登記管理措施。登記資料要求主要為產品化學、毒理、環(huán)境歸趨、藥效和殘留等幾方面資料，目前只接受試驗資料，并加強了對資料的完整性和科學性評審。新農藥資料保護期從首次登記時間算起，保護期6年。根據目前農藥審批流程，新農藥由全國農藥登記評審委員會委員會議評審，每年2次評審會議， 評審周期一般8-12月；有效成分已登記其他登記由全國農藥登記評審委員會執(zhí)行委員會議評審，每月1次評審會議，評審周期一般8-10月。

4.4 歐盟、美國和中國登記主要異同如下

PART 05

#登記資料準備#

5.1 跨國公司登記資料準備

全球各國農藥的登記法規(guī)、登記要求、登記流程和登記周期各不相同，但對登記資料的要求都有一個相同點，要求企業(yè)提供產品化學、毒理、藥效、殘留和環(huán)境行為等方面資料以幫助登記機構對登記產品在人類健康安全、膳食安全和環(huán)境安全進行評估。境外跨國公司在新產品登記資料準備時，通常按照歐盟和美國資料要求準備全球登記的OECD-GLP核心資料，具體每個試驗時會考慮全球重點市場國家特殊要求，創(chuàng)建一套OECD-GLP試驗數據資料。在不同國家登記時，根據當地特殊要求，在當地再補充適當資料。中國目前不接受境外OECD-GLP報告，因此中國登記所有資料必須在中國GLP實驗室進行。

在進行登記資料準備時，企業(yè)要確定產品在每個國家的登記類型，按照資料要求，進行符合該國試驗準則試驗，確定登記費用和試驗周期。

5.2 試驗安排注意事項

? 新農藥登記試驗安排時，應根據預風險評估結果，分批次安排和進行試驗，根據試驗結果和數據，再進一步進行風險評估，評價后續(xù)試驗如何安排和是否需要進行高階試驗，以降低資金投入和登記風險。

? 試驗樣品選擇和準備是做好登記試驗非常重要的前提，關系到試驗的成敗。

? 同時安排中國-GLP試驗和OECD-GLP試驗，要考慮試驗先后順序和不同試驗的注意事項。中國登記試驗安排，要按照登記試驗要求進行樣品封樣和試驗的備案。

? 實驗室選擇。在安排試驗前要對登記試驗實驗室進行現場調查和評估，對實驗室資質、不同實驗室的技術水平和相關試驗以前開展情況進行考核，至少應在2-3個實驗室中選擇實驗室開展試驗。瑞歐對OECD-GLP實驗室和中國GLP實驗室進行評審，建立了實驗室?guī)欤鶕煌囼烅椖亢托枨?，選擇適合的實驗室進行試驗。

? 試驗監(jiān)理。試驗監(jiān)理是完成試驗很關鍵的因素。做好試驗計劃書的審核，提供準確的產品信息，及時與實驗室進行溝通，了解試驗進展和情況，做好試驗報告的審核和意見及時反饋。

PART 06

#登記項目管理和跟蹤#

登記項目一旦啟動，要形成登記項目詳細計劃和進展匯總表，以便立即進行項目管理和跟蹤，對費用支出、試驗進展情況和問題，項目相關的登記政策變化等進行及時評審，降低項目風險。項目如遇到登記政策重大變化或試驗結果的不利影響等，項目組應盡快重新對該項目或波及的項目進行評估，如果項目成功率有巨大變化，應盡快停止或推遲該項目實施；如果登記費用增加超過公司設定標準或登記周期偏離太大，也應盡快停止或推遲該項目實施。

PART 07

#登記資料歸納、編寫和登記規(guī)劃#

7.1 登記資料歸納和編寫

登記資料的歸納編寫是登記申請前最后工作，在準備境外和中國登記資料時應注意登記資料完整性和科學性。系統了解產品登記資料各方面情況和專家評審標準，預判可能出現的問題，及早做好應對解釋。注意中國和境外登記國家資料要求和評審差異。

7.2 登記規(guī)劃

根據各登記國家評審周期長短和資料要求，確定登記申請先后順序和登記資料遞交時間，做好登記證取得的規(guī)劃，以便做好產品在不同國家上市準備。